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芳烃受体ahr是躺平的关键因素

躺平慵懒贪食系列/布拉德·马歇尔 / 2021 年 8 月 31 日

芳基烃受体控制负责氧化普发的细胞色素 P450 基因。 氧化普发是导致躺平的关键。 AhR 和 PPARy 看起来像超级英雄,因为是核受体超级系列的一部分。 A. DeVivo 插图

有些人认为我最近比较悲观,好像我认为“一旦肥胖,就会陷入困境”。我不信这,很快我将开始撰写有关解决方案的文章。话虽如此,如果您认为以前的文章是悲观的,那么本文可能看起来更悲观。我正在研究控制变胖和代谢缓慢的基本机制。一旦对此了解,就可以考虑解决方案。

本文论述从摄入普发开始到肥胖和躺平结束的一系列事件,还连接了肥胖和有机污染物之间的点。

我说过 PPAR gamma 是控制进入麻木状态的守门人,氧化的PUFA是解锁它的钥匙。我还没有谈到多不饱和脂肪酸是如何被氧化的。关于事情PUFA的是,它可以和做自身氧化,但在人体内它更容易被酶氧化。

酶 COX1 和 COX2 将来自亚油酸的花生四烯酸转化为前列腺素。前列腺素是氧化的普发,在炎症中起作用。COX1 和 COX2 被阿司匹林和布洛芬阻断。如果你消除了氧化的普发,你的头痛就会消失。

钥匙大师

芳烃受体 (AhR)

这个不幸地命名为“核受体”甚至不是经典意义上的真正受体。它不在细胞表面,它存在于细胞质中(细胞内部),当它与“配体”结合时,识别并开启,它进入细胞核并开启其他基因。

它的功能之一是帮助分解环境毒素。它通过开启几个编码氧化酶(如细胞色素 P450s)的基因(包括基因 CYP1A1、CYP1A2 和 CYP1B1)来实现这一点。1 细胞色素 P450s 会氧化东西。身体通过氧化东西来分解毒素。

例如,AhR 由烘焙咖啡中发现的多环芳烃开启,CYP1A2 负责咖啡因代谢。CYP1A2 区域的多态性与咖啡摄入量的增加有关。我和家人都一样对咖啡上瘾,这意味着我们可能有一种活跃的 CYP1A2。2

CYP1B1 将花生四烯酸转化为已知的 PPAR γ 激活剂

一项研究3表明在实验室中,在 NADPH 存在下,CYP1B1 将花生四烯酸(亚油酸的下游产物)转化为已知的 PPAR γ 配体(激活剂)15-HETE4 和 12-HETE5,等等。CYP1B1 和亚油酸产物花生四烯酸是开启 PPAR γ 的关键,从而开启缓慢代谢。

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CYP1B1和 NADPH 产生 12- 15-HETE.

这是一个实验室的实验,但是,这与现实世界相关吗?它在生物体的肝脏中是否也有同样的效果,导致躺平?

持久性有机污染物

PCB 和二恶英是持久性有机污染物 (POPs),是半衰期很长的化合物,可以在环境中持续存在 100 年。它们来自工业过程,如燃煤和造纸,以及尾气排放和垃圾焚烧。众所周知,哈德逊河中的PCB 含量很高。二恶英被食用后在动物(和人类)的脂肪组织中具有生物积累的伤害能力。

二恶英是已知的 AhR 激活剂。如果给老鼠喂二恶英,可以看到在现实生活中打开 AhR 是否会产生这些氧化的普发

AhR 氧化普发

一项研究6研究了二恶英处理的小鼠有或没有 AhR 的影响。我将重点关注肝脏的结果,因为脂肪生成基因在肥胖时往往会上调。他们发现:

  1. 在没有 AhR 的小鼠中,二恶英不会增加类二十烷酸(氧化普发)的水平。因此,观察到的由二恶英引起的类二十烷酸增加取决于 AhR。
  2. 在没有二恶英的情况下,野生型和缺乏 Ahr 的小鼠表现出相似水平的类二十烷酸。
  3. 在肝脏中,二恶英使花生四烯酸(EET)、α-亚麻酸(EpoDE)、EPA (EpETE) 和DHA (EpDPE)的几种环氧化物的含量增加了10 倍以上。二恶英增加了肝脏中更多的花生四烯酸、EPADHA(分别为 DHET、DiHETE 和 DiHDPE)二醇的水平,并且还增加了亚油酸二醇(DiHOMES) 的水平。

所以是的,AhR 会响应二恶英产生氧化的普发

阻断 AhR 可降低 CYP1B1 并防止饮食引起的小鼠肥胖

小鼠被喂食西式饮食时,会产生大量 CYP1B1 并变得肥胖。当使用阻断 AhR 的药物时,CYP1B1 表达会明显降低,从而防止肥胖。尽管事实上无论 AhR 是否被阻断,小鼠都会摄入相同热量。肥胖不是由暴食引起的,是一种燃料分配障碍。

西式饮食的老鼠变胖了。 尽管摄入了相同热量,但 Ahr 受阻的西式饮食的小鼠并非如此。

此外,具有 CYP1B1 基因敲除(缺乏 CYP1B1)的小鼠的SCD1和其他脂肪生成基因的表达水平较低,并且(在某种程度上)对肥胖具有抵抗力。7

缺乏 CYP1B1 的小鼠产生较低水平的脂肪生成基因 SCD1、FAS 和 ACC,并且对肥胖具有抵抗力

AhR/CYP1A1/CYP1A2/CYP1B1 轴影响人类肥胖的证据

二恶英水平与腹部肥胖直接相关。8 与对照组相比,AhR 和 CYP1B1 在肥胖儿童的血细胞中高度表达。9 CYP1A1 基因多态性与埃及女性腹部肥胖有关。10 在接受减肥手术的肥胖成人中,BMI 与肠道 CYP1A2 水平之间存在直接相关性。11

CYP1A2 表达与肥胖 BMI 相关

肥胖儿童比瘦儿童产生更多的CYP1B1

阻断 AhR 可治愈小鼠的肥胖症

我在《 SCD1肥胖理论》第二部分中首先提到了这一点。下面是实验:12

三组小鼠在西式饮食中变胖,而对照组(瘦)小鼠则吃普通食物。三组小鼠要么:1) 保持西式饮食,2) 切换回对照饮食或 3) 保持西式饮食,但使用 AhR 的药物抑制剂。

保持西式饮食的小鼠的SCD1水平大幅增加,成为最胖的。与对照组相比,改用对照饮食的小鼠的SCD1水平仍然大幅增加,并且仍然肥胖。在西式饮食中阻断 AhR 的小鼠的SCD1水平降低到对照水平,并立即恢复到瘦鼠对照的体重。

红色是恢复控制饮食并保持肥胖的小鼠

抑制 AhR 的小鼠会立即变瘦。 CYP1B1 和 SCD1 均明显降低。

该实验显示的另一件事是,在西式饮食喂养的小鼠中,一种叫做磷脂酶 A2 (Pla2g4a) 的酶的水平大大增加,但通过阻断 AhR 消除了这种增加。Pla2g4a 的工作是从膜中释放花生四烯酸,以便它可以被 CYP1B1 氧化成开启 PPAR γ 的钥匙。因此,刺激 AhR 既可以动员又可以氧化普发

磷脂酶 A2 动员花生四烯酸。 CYP1B1(细胞色素 P450)将其转化为 12-和 15-HETE,激活 PPAR γ。

肝脏中的 AhR 受到氧化 LDL 的刺激

当摄入普发时,肝脏会将其打包成称为极低密度脂蛋白的颗粒,并将极低密度脂蛋白释放到血液中。细胞“吃掉”极低密度脂蛋白中的脂肪,随着其变小,被称为低密度脂蛋白,许多人都知道这是“坏胆固醇”。低密度脂蛋白倾向于收集普发,如果普发氧化,低密度脂蛋白就会变成氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。血流中的 oxLDL 向 TLR4 发出信号,TLR4 是肝细胞外膜中的一种受体,通过涉及 NF-kB 和一种称为 IDO1 的酶的途径激活 AhR。13

IDO1 将氨基酸色氨酸转化为一种叫做犬尿氨酸的物质,直接激活 AhR。AhR 还激活 IDO1,从而创建一个正反馈循环。AhR 激活 IDO1,IDO1 生成犬尿氨酸,从而激活 AhR。

从普发到躺平的完整路径

吃了普发,肝脏包装成极低密度脂蛋白,最终形成氧化低密度脂蛋白。oxLDL 会刺激肝脏中的 AhR。AhR 上调细胞色素 P450 酶和磷脂酶 A2,产生特定的氧化普发,这是开启 PPAR 伽马 的关键。PPAR 伽马打开脂肪生成基因SCD1ACC、FASN、ELOVL6 和其他基因。肥胖和躺平随之而来。

处理 AHR

对于人类来说,可能有一些好消息。 这份 2016 年的论文14表明将我们与尼安德特人和其他灵长类动物区分开来的 AhR 基因变化使人类 AhR 更不易被二恶英等外源性物质诱导。理论是,当人类学会用火来烹饪食物时,通过进化出不太活跃的 AhR 来适应持续暴露在烟雾和烧焦的肉中。 这份 2020 年的论文15却驳斥了这一发现。

令人沮丧的是,对于在工作场所没有接触过二恶英的人来说,其主要来源是动物脂肪。工业产品中的二恶英广泛存在,少量存在于土壤和植物中,并在动物脂肪中生物积累。根据美国环保署的说法,美国的典型摄入量为 119 皮克,他们声称这是一个安全水平。

美国人的二恶英来源

会激活 AhR 的其他潜在化合物来源包括烧焦的食物、香烟烟雾、汽车尾气。基本上任何着火的东西都有,可能还有油炸的油。

有趣的是,白藜芦醇会阻止 AhR 的激活。16 我之前在这个网站上谈到过白藜芦醇是下调SCD1 的,也许起作用的机制是其对 AhR 的抑制。

看看下一篇文章ampk是核受体超级系列之氪石将展示如何真正对抗 AhR 的影响。


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  2. 2. Sulem P、Gudbjartsson DF、Geller F 等。CYP1A1–CYP1A2 和 AHR 的序列变异与咖啡消费相关。人类分子遗传学。2011 年 2 月 28 日在线发表:2071-2077。doi:10.1093/hmg/ddr086
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